Risale al 1378 il primo ospizio, con annesso il piccolo oratorio ancora presente, edificato in quest'area. Fu Giovanni Contarini a volerlo edificare in un'area di sua proprietà, vicino a casa sua, per le persone indigenti.

Fu la figlia Lucia, con l'aiuto dei frati minori osservanti, ad edificare il primo ospitale dedicato a san Giobbe, che in pochi anni divenne l'attuale chiesa. Ma furono soprattutto due personaggi che diedero l'impulso della costruzione del nuovo tempio: il frate francescano san Bernardino da Siena, che operò in città prima di morire nel 1444, e il futuro doge Cristoforo Moro, grande benefattore veneziano. Quest'ultimo, nel 1471, tre mesi prima della morte, donò 10.000 ducati d'oro per il suo completamento.

I due architetti Antonio Gambello e Lorenzo di Gian Francesco sono gli autori di questa struttura. Il campanile è stato finito nel 1464, da notare le eleganti bifore in pietra d'Istria e la struttura gotica. Per abbellirne l'interno venne chiamato il grande scultore Pietro Lombardo. Suo il portale d'ingresso pieno di allegorie cristiane che riproducono l'apoteosi dello spirito francescano.

Dagli stipiti si vedono decori che partendo dal basso mutano. Da cespi spinosi, a fiori e frutti, circondati da animali che si nutrono. Tutte allegorie cristiane: fino all'aquila, simbolo biblico di rinascita e resurrezione. Sull'arco tre statue di tre santi eccelsi dello spirito francescano: san Bernardino da Siena, san Ludovico da Tolosa, detto sant'Alvise a Venezia, e sant'Antonio da Padova.

All'interno ad un'unica navata si nota un'asimmetria: la parete sinistra è ricca di cappelle mentre la parte destra è lineare con quattro altari con opere di artisti importanti: Paris Bordon, Antonio Zucchi, Lattanzio Querena, Bonifacio Veronese, Tullio Lombardo, Giovanni Gerolamo Savoldo, Andrea Previtali, Giovanni d'Alemagna.