Il palazzo fu fatto costruire dal Marchese Giovanni Battista Grimaldi attorno al 1610, sulla preesistenza di quattro unità abitative a schiera impostate sopra un portico continuo denominato nel XIII secolo "volte dei Grimaldi". Per favorire la realizzazione del nuovo manufatto, si rende necessario lo sfondamento del vico San Luca. inizialmente ritenuto un progetto dell'Alessi, è oggi attribuito all'architetto lombardo Andrea Vannone.

Presente in tutti i rolli di Genova, l'edificio fu compreso nella edizione rubensiana dei Palazzi di Genova del 1622. Conserva la sua connotazione di palazzo nobiliare moderno, leggibile soprattutto attraverso il sistema atrio-scala, le soluzioni distributive e il prospetto, rimasti invariati fino ad oggi. Nel settecento i Grimaldi finanziarono un vasto ciclo di affreschi tardobarocchi, realizzati da Lorenzo De Ferrari.

Negli ultimi secoli, dopo il doge della Repubblica di Genova Pier Francesco Grimaldi (1773-1775), è stato anche di proprietà delle famiglie Pratolongo, Brignole e Cattaneo di Belforte. Il Marchese Niccolò Brignole, che lo acquistò nel 1865, commissionò importanti lavori di decorazione e abbellimento dello scalone, dei due piani nobili e del Belvedere superiore.