Fu costruito a partire dal 1562 per Baldassarre Lomellini, banchiere presso re Filippo II di Spagna, su progetto di Giovanni Ponzello, "architetto camerale" di Genova e progettista di Palazzo Tursi, appartenente a Niccolò Grimaldi, genero di Baldassarre. Andrea Semino ne affrescò i saloni con storie romane. Dell'originale facciata cinquecentesca sopravvive oggi solo il portale in marmo bianco di Taddeo Carlone, che reca l’iscrizione «venturi non immemor aevi». Il suo aspetto originario è testimoniato dalle incisioni del Rubens del 1622.

Oggi è aperto al pubblico il primo piano, dove è possibile ammirare, al Primo piano nobile, la sala detta degli zecchini con gli affreschi del Semino raffiguranti Storie di Scipione da Tito Livio (nella volta, la Continenza di Scipione, a sud, Incendio delle navi cartaginesi, ad ovest, Scipione alleato di Massinissa incendia gli accampamenti dei Cartaginesi e di Siface e Scipione sconfigge i Cartaginesi ai Campi Magni e fa prigioniero Siface, a nord, Scipione rifiuta i doni, infine, ad est, Scipione dopo la presa di Cartagena onora con corone Tiberilio e Digizio e con quella d’oro l’ammiraglio Caio Lelio e Scipione incontra Annibale prima della battaglia di Zama). Al secondo piano, sopravvive una stanza con affreschi di Giovan Battista Castello "il Bergamasco" raffiguranti Storie di Enea e Didone, e una stanza di gusto romantico realizzata agli inizi dell'Ottocento da Michele Canzio.