La basilica fu progettata e costruita da Giacomo Della Porta, Francesco Grimaldi, e Carlo Maderno tra il 1590 e il 1650, sul luogo dove precedentemente sorgeva il palazzo dei Piccolomini duchi di Amalfi e conti di Celano, la cui città di origine dette nome alla piazza antistante, che durante il secolo XVI prese il nome di piazza di Siena. I lavori furono finanziati dal cardinale Alessandro Peretti di Montalto, nipote di papa Sisto V. Il vicino Palazzo Della Valle diede il nome alla chiesa. Nel 1608 Maderno fu incaricato di completare l'edificio, ampliando il transetto ed innalzando la cupola. Invece la facciata barocca fu aggiunta tra il 1655 e il 1663 da Carlo Rainaldi.

La pianta della chiesa è a croce latina con una vasta navata e un transetto poco pronunciato, fiancheggiata da otto cappelle laterali. Lo schema planimetrico è riconducibile al modello della non distante chiesa del Gesù, sebbene con alcune differenze: in particolare, le cappelle di Sant'Andrea della Valle sono meno profonde e sensibilmente più alte, sottolineando così il forte ritmo verticale dell'edificio. Due ulteriori cappelle laterali si affacciano sull'abside, ampia e ricca di ori e affrescata da Mattia Preti con il trittico Crocifissione di sant'Andrea, Martirio di sant'Andrea e Sepoltura di sant'Andrea.

La cupola, realizzata da Carlo Maderno, è la terza in altezza della città di Roma. È molto luminosa grazie ad un ordine di finestre intervallate da semi-colonne, in numero di otto. La presenza delle finestre, se da un lato permette l'illuminazione sontuosa che caratterizza la chiesa, dall'altro rende difficilmente distinguibile il meraviglioso affresco della cupola, realizzato da Giovanni Lanfranco tra il 1621 ed il 1625. Il lavoro venne condotto in concomitanza, e probabilmente in competizione, con l'affresco dei pennacchi (o peducci) e del transetto absidale, con storie di Sant'Andrea, eseguiti dal Domenichino tra il 1621 ed il 1628, ai cui lati sono due affreschi di Carlo Cignani.