La Pinacoteca comunale di Città di Castello trova spazio nel palazzo rinascimentale che fu dimora del condottiero Alessandro Vitelli e della consorte Angela de’ Rossi, conservato complessivamente nella sua struttura originaria.

È il maggior contenitore d'arte dell'Umbria assieme alla Galleria Nazionale di Perugia e al suo interno si trovano importanti esempi di pittura rinascimentale e manierista, tra cui alcuni tra i primissimi lavori di Raffaello Sanzio e Luca Signorelli.

Il nucleo centrale della raccolta è costituito da dipinti provenienti da chiese e conventi cittadini da cui furono prelevati a seguito dell'Unità d'Italia. Essi rispecchiano omogeneamente la storia del territorio ed in particolare il gusto e l'egemonia della famiglia magnatizia dei Vitelli, fedeli alleati dei Medici che si ritagliarono autonomia dallo Stato della Chiesa. Acquisizioni e donazioni successive hanno esteso la collezione ad un periodo che arriva fino al XX secolo, anche in relazione al recente recupero di un'ala del palazzo, oggi destinata ad esposizioni ed eventi di arte contemporanea. Tra i molti artisti segnaliamo Neri di Bicci, Andrea di Bartolo, Antonio Vivarini, Spinello Aretino, Raffaellino del Colle, Santi di Tito, il Pomarancio, Mario Mafai, Renato Guttuso, Giorgio De Chirico.

Il materiale scultoreo della collezione presenta pezzi molto eterogenei per tecniche ed epoche, a partire da frammentari reperti tardo romani e medievali. Nel gruppo di sei terrecotte robbiane spicca la grande Assunzione della Vergine, databile agli inizi del XVI secolo, che conferma la sostanziale influenza toscana sulla città. L'unico esemplare di oreficeria, il reliquiario di Sant'Andrea, datato 1420 ad opera della bottega di Lorenzo Ghiberti è uno dei pezzi più pregevoli dell'intero museo.

I mobili intarsiati testimoniano la grande tradizione dell'arte lignea a Città di Castello, a partire dalle opere originali cinquecentesche, mentre il passaggio alla scultura novecentesca è evidenziato nelle opere degli autori tifernati Elmo Palazzi e Bruno Bartoccini.