L'attuale fabbrica del duomo, risalente al XVIII secolo fu edificata su progetto di Francesco Maria Preti, di cui è opera prima, il quale si ispirò alle forme del Redentore del Palladio. Per consentirne la costruzione, fu necessario abbattere, oltre a un tratto delle antiche mura, la vecchia chiesa di Santa Maria Assunta, monumento romanico che fu sede dell'originaria Cappella Costanzo, per cui era stata pensata la pala del Giorgione nel XVI secolo. Nel 1892-1893 fu realizzata l'attuale facciata, su progetto di Pio Finazzi. Arretrato sul lato destro, sorge il campanile, una torre in laterizio ricavata dalla cinta muraria, con la cella campanaria aperta da monofore a tutto sesto con balaustrine e la sommità merlata.

L'interno del duomo è ad una navata, con pianta a croce latina. All'intersezione col transetto si colloca una cupola. Numerosi altari impreziosiscono i lati della navata. La parte absidale è abbellita, dietro l'altare maggiore, da una Discesa dal Limbo di Giambattista Ponchino, mentre ai lati sono poste una Morte di San Severo di Domenico Pellegrini e un Martirio di San Sebastiano di Palma il Giovane.

Nella Cappella Costanzo trova posto l'opera d'arte più significativa: Madonna in trono col Bambino tra i santi Liberale e Francesco o Pala di Castelfranco, opera del Giorgione, realizzata nel 1502, su commissione della ricca famiglia Costanzo, affinché occupasse questa cappella.

Nella sacrestia, gli affreschi recuperati da Villa Soranzo (distrutta nel 1818) di Paolo Veronese testimoniano l’attività del pittore in Castelfranco, un decennio prima della sua affermazione nella villa Barbaro di Maser. Sono sette brani eseguiti nel 1551 e rappresentano: l’allegoria del Tempo e la Fama (soffitto, cm 355 x 168), la Giustizia e la Temperanza (due sopraporte, cm 200 x 100) e quattro putti che volteggiano su balaustre (ovati: diam. cm 115 x 87; uno dei quali, e precisamente il putto su di un festone, non attribuibile al Veronese, ma alla sua scuola).