La famiglia Saluzzo, ascritta all'"albergo" Calvi nel 1528, costruisce il palazzo sulla piazza dove si affacciano due edifici dell'"albergo" Giustiniani. Gio. Batta Saluzzo, governatore di Savona, ambasciatore presso i re di Spagna e Francia, più volte senatore della Repubblica di Genova è il primo proprietario della famiglia a comparire nei rolli dal 1588, pochi anni dopo la costruzione del palazzo.

Le solide facciate dipinte indicano due piani nobili e introducono, attraverso il sobrio portale, a un grande atrio ornato di colonne e da un ninfeo. Il monumentale scalone loggiato, che sale sino al secondo dei due piani nobili, conduce agli appartamenti affrescati. I bombardamenti della seconda guerra mondiale hanno in parte danneggiato il palazzo che conserva gli affreschi Mercurio con la Fama e l'Eternità di Domenico Piola, Aurora che esce dall'Oceano e Nettuno e Anfitrite di Gregorio De Ferrari.