Il palazzo venne costruito a partire dal 1561 per ordine del duca di Parma Ottavio Farnese e fu sede della corte ducale fino alla seconda metà del Seicento, quando la sede del ducato fu trasferita in altri palazzi situati a fianco della Pilotta.
La sua costruzione si rese necessaria per dotare il ducato di Parma e Piacenza di una sede stabile per la corte. Venne scelta un'area nei pressi di una torretta ideata dagli Sforza e il progetto fu affidato a Jacopo Barozzi detto il Vignola. I lavori di costruzione furono diretti da Giovanni Francesco Testa. La tipologia era quella delle dimore fiorentine e romane che gli stessi Farnese stavano edificando in quegli anni (tra cui il Palazzo Farnese di Roma e quello di Caprarola).
Davanti al palazzo fu costruita da Giovanni Boscoli una grandiosa fontana, con numerose statue e giochi d'acqua che la resero all'epoca molto famosa. Si dice che i viaggiatori che passavano da Parma non mancassero di visitarla. Il Vitelli, in una lettera scritta a Pico della Mirandola, sosteneva che le celebrate fontane di Caprarola non valevano nulla in confronto a questa. Fu interamente demolita nella seconda metà del Settecento, forse a causa dei problemi di salubrità che essa poneva, in occasione dei lavori di ammodernamento del palazzo apportati dal Petitot.
La decorazione delle sale fu affidata a vari artisti di spicco dell'epoca, tra cui Girolamo Mirola, Jacopo Zanguidi detto il Bertoja, Agostino Carracci, Carlo Cignani, Jan Soens, Cesare Baglioni, Giovanni Battista Trotti detto il Malosso e Luca Reti. Già all'inizio del Seicento il palazzo fu modificato e ampliato, prima da Simone Moschino e poi da Girolamo Rainaldi, che aggiunsero i cortili e gli avancorpi laterali all'iniziale struttura a pianta quadrilatera.
Il palazzo raggiunse il massimo splendore durante il governo di Ranuccio Farnese, ma durante il regno di suo figlio Odoardo, assorbito da impegni militari e poco attento alla vita di corte, andò incontro a un progressivo abbandono. Negli ultimi due decenni del Seicento il nuovo duca Ranuccio II Farnese diede avvio ad opere di rinnovo del palazzo e del giardino ducale. Nel Settecento fu soprattutto l'architetto francese Ennemond Petitot a rinnovare l'aspetto del palazzo.
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