Il palazzo fu inizialmente edificato da Antoniotto Cattaneo, appartenente all'antica nobiltà genovese, che terminò la costruzione dell'edificio nel 1594. La dimora divenne quindi proprietà di Francesco De Ferrari, che con la moglie Delia Giustiniani, tra il 1604 e il 1611, affidando probabilmente l'opera all'architetto Ceresola detto il Vannone, la ristrutturò e la unì ad un’altra sua residenza attigua, conferendo in tal modo all’edificio l’attuale consistenza architettonico-volumetrica.

Nel primo decennio del XVII secolo la famiglia incaricò Lazzaro Tavarone (Genova 1556 - 1641), allievo di Luca Cambiaso, per la decorazione del palazzo con un vasto ciclo pittorico a tematica storico celebrativa, che si sarebbe dispiegato sulle pareti e le volte del vestibolo, dello scalone e di vari ambienti del piano nobile. Gli affreschi che decorano il vestibolo d'ingresso, che dà accesso allo scalone monumentale, sono dedicati alla vita di Cleopatra. Al centro della volta, il riquadro principale raffigura la regina d'Egitto che naviga nelle acque del fiume Cnido, sulla grandiosa nave dalla poppa d'oro e dai remi d'argento, come narrato da Plutarco nelle sue Vite. Tutto attorno entro finte architetture dipinte sono racchiusi fantasiosi decori a grottesca di gusto ancora tardomanierista, intervallati da ritratti di condottieri a figura intera. Il ciclo dedicato a Cleopatra prosegue sullo scalone monumentale, dove è rappresentato L'incontro di Antonio e Cleopatra.