Iniziata da Gian Giacomo Dolcebuono e da Giovanni Battagio nel 1493, in pieno Rinascimento per accogliere un'icona miracolosa della Madonna, fu forse inizialmente prevista a pianta centrale, anche se nel proseguimento, piuttosto rapido dei lavori, venne dotata di una navata ed un atrio porticato antistante la facciata. La costruzione fu una delle prime architetture pienamente rinascimentali di Milano.

La decorazione pittorica fu realizzata in due fasi distinte: la prima, successiva al 1535, riflette le preferenze venete e manieristiche introdotte nel periodo della dominazione spagnola, mentre la successiva esibisce le tendenze controriformate espresse dal 1565 da Carlo Borromeo. Il primo momento testimonia di un periodo di transizione sia politico che artistico: con la morte dell'ultimo degli Sforza, Francesco II (1535), il Ducato entra a far parte dei possedimenti spagnoli di Carlo V d'Asburgo mentre, dal punto di vista pittorico, le morti del Bramantino (1530) e di Bernardino Luini (1532) evidenziano l'esaurirsi della precedente stagione pittorica.

L'egemonia anche culturale esercitata dai nuovi dominatori impone l'aprirsi della città al gusto della pittura veneta e manieristica. La chiesa, che per un decreto ducale del 1491 godeva di grande autonomia rispetto al clero ed era retta da un Capitolo di diciotto nobili, divenne uno dei luoghi centrali per le nuove tendenze e per i rapporti tra dominatori spagnoli e aristocrazia locale, come mostrano le visite di Carlo V (1541) e Filippo II (1548) durante i loro soggiorni trionfali a Milano. Non sorprende quindi che il deambulatorio che corre intorno al presbiterio fosse decorato con una serie di tele di importanti artisti, tra i quali Gaudenzio Ferrari, che vi dipinse Il Battesimo di Cristo (1540-41), il bresciano Moretto con la sua Conversione di San Paolo (1540-45) e Callisto Piazza, autore del San Gerolamo (1542-44). Gli affreschi sotto la cupola della chiesa, coi quattro Dottori a fianco dei finestroni e i quattro Evangelisti nei pennacchi sono opera di Andrea Appiani.

Vi si conservano inoltre numerosi affreschi e pale d'altare di artisti lombardi del Rinascimento e del Barocco: Giovan Battista Crespi detto il Cerano, Camillo e Giulio Cesare Procaccini, Carlo Francesco Nuvolone, Antonio Campi, Bergognone, Callisto Piazza. Da segnalare soprattutto Giovan Battista della Cerva, e, all'altare del transetto destro, una bella pala di Paris Bordon. Il coro è decorato con stalli su disegno di vari artisti; il leggio ligneo è stato disegnato da Giuseppe Meda.

Nel transetto sinistro, all'interno di un altare disegnato da Martino Bassi, si conserva la veneratissima statua marmorea dell'Assunta di Annibale Fontana (1586), completata in seguito da due angioletti reggicorona di Giulio Cesare Procaccini.