La costruzione del complesso monumentale di S. Chiara ebbe inizio nel 1310, per volontà del re Roberto d’Angiò e della sua seconda moglie Sancia di Maiorca. I lavori, furono eseguiti sotto la direzione di Gagliardo Primario e Lionardo di Vito. Nel 1340 la chiesa fu aperta al culto.

La cittadella francescana fu realizzata costruendo due edifici religiosi contigui ma separati: un monastero, destinato ad accogliere le clarisse, e un convento, ospitante i frati minori francescani. Questa originale conformazione a “convento doppio” fu possibile grazie all’approvazione papale ottenuta nel 1317.

La chiesa si presenta oggi nelle sue originarie forme gotiche, con una facciata a larga cuspide, nella quale è incastonato l’antico rosone traforato, con il pronao dagli archi a sesto acuto e l’interno  con un’ unica navata, su cui si aprono dieci cappelle per lato. La copertura è a capriate.

Alle spalle dell’altare è situato il Coro delle clarisse, composto da tre navate. Su una parete sono visibili i frammenti di un affresco raffigurante la Crocifissione, in cui si riconosce la mano di Giotto, chiamato a decorare le pareti della chiesa nel 1326. I monumenti funebri, situati nel presbiterio, furono realizzati da scultori trecenteschi come Tino di Camaino, che lavorò alle tombe di Carlo di Calabria e di Maria di Valois, e i fratelli Bertini, cui si deve il sepolcro di Roberto d'Angiò.

Nel 1742 la chiesa subì delle modifiche ad opera dell’architetto Domenico Antonio Vaccaro. Fastosi rivestimenti donarono al complesso un aspetto barocco: l’interno fu ricoperto da marmi policromi, stucchi e cornici dorate; il tetto a capriate fu nascosto da una volta affrescata da grandi pittori dell’epoca, quali Francesco de Mura, Sebastiano Conca, Giuseppe Bonito e P. de Maio; G. B. Massotti si occupò dell’altare maggiore, mentre il pavimento in marmo fu eseguito da Ferdinando Fuga.

Il 4 agosto del 1943 la chiesa fu quasi del tutto distrutta da un bombardamento aereo. Essa fu ricostruita e restaurata sotto la direzione di Mario Zampino, secondo l’originario stile gotico.