È la prima delle quattro basiliche papali maggiori e la più antica e importante basilica d'Occidente. Sita sul colle del Celio, la basilica e il vasto complesso circostante (comprendente il Palazzo Pontificio del Laterano, il Palazzo dei Canonici, il Pontificio Seminario Romano Maggiore e la Pontificia Università Lateranense) godono dei privilegi di extraterritorialità riconosciuti dallo Stato italiano alla Santa Sede che pertanto ne ha la piena ed esclusiva giurisdizione.

La facciata principale, costruita nel 1732 secondo il progetto di Alessandro Galilei, è costituita da un lungo atrio e da un arioso loggiato che si innesta sopra a quest'ultimo. L'atrio, che ricalca lo stile, seppur in forme più semplici, di quello di San Pietro in Vaticano, custodisce, in una nicchia quadrangolare posta all'estremità sinistra, una statua di epoca romana raffigurante Costantino. La porta centrale della basilica proviene dalla Curia Iulia, già chiesa di Sant'Adriano, ed è stata riadattata dal Borromini per la chiesa. Sulla sommità della facciata si trova un gruppo marmoreo raffigurante Cristo con la croce tra alcuni santi vescovi della Chiesa d'Oriente e di quella d'Occidente. Nel timpano si trova un mosaico proveniente dalla basilica paleocristiana raffigurante Gesù.

La basilica di San Giovanni ha cinque navate. Mentre quella centrale ha il soffitto a cassettoni e le due limitrofe a piccole cupolette, le navatelle estreme hanno il soffitto piatto e sono divise in campate quadrate e rettangolari da lesene. Nella navata centrale, in alcune nicchie ricavate nei pilastri, si trovano le statue dei dodici Apostoli, inserite nella basilica con gli interventi del Borromini, opere di vari artisti tra cui Camillo Rusconi, Pierre Legros e Angelo De Rossi. Negli spazi tra una finestra e l'altra ci sono dei tondi dipinti raffiguranti i Profeti. La pavimentazione è quella cosmatesca della basilica medievale.

Lungo le navate laterali estreme si apre una serie di cappelle. Quelle più importanti della navatella destra sono la cappella Massimo, la cappella Torlonia e la cappella Casati: qui si trovano le tombe del cardinale lombardo Conte Casati (scomparso in Roma nel 1288) e quella di un suo discendente don Agostino Casati (1739-1820), il Conte della storica dinastia di Milano e Muggiò, zio di Gabrio Casati (1798-1873); mentre la più importante della navatella sinistra è la cappella Corsini, a pianta centrale con cupola, contenente i sepolcri di Clemente XII, del cardinale Neri Maria Corsini e del cardinale Andrea Corsini.

Le decorazioni di contorno in stucco sono opera dello scultore messinese Simone Martinez e del figlio Francesco, autore delle due Beatitudini in marcato altorilievo poste ai lati della finestra della parete sinistra, sopra la statua di papa Clemente XII, e i modelli delle teste di cherubino e dei due angeli reggenti lo stemma dei Corsini che ornano la cancellata, sono anch'essi opera del Martinez. Nella cappella è inoltre conservata la struggente Pietà marmorea di Antonio Montauti, datata 1733 e considerata il capolavoro dello scultore barocco.