Il Museo Mandralisca si deve al barone Enrico Piraino di Mandralisca, che raccolse, nella sua pur breve vita (1809-1864), numerosi oggetti d'arte mettendoli nella sua abitazione, dove tuttora si trovano.

La Pinacoteca raccoglie le collezioni di dipinti del fondatore e dell'avvocato Cirincione, attualmente esposti in diverse sale tra il primo e il secondo piano, senza seguire un percorso espositivo strettamente cronologico. Le raccolte sono di natura eterogenea (XV-XVIII secolo) e prevalentemente siciliane. Fiore all’occhiello del museo sono due riconosciuti capolavori: il magnifico Ritratto d’Uomo, opera di Antonello da Messina, e il cratere siceliota a figure rosse su fondo nero detto del Venditore di tonno. 

La collezione archeologica, nata con uno scopo didattico e scientifico, conserva tuttavia numerosi pezzi di un certo interesse. Il nucleo principale della raccolta è costituito dagli scavi condotti personalmente dal barone nella stessa Cefalù (necropoli meridionale tra le contrade di "Santa Domenica" e di "Pietragrossa"), in altri luoghi della Sicilia e in particolare, nel 1864, nella necropoli di "Contrada Diana" a Lipari.

Tra gli arredamenti esposti nel museo testimoniano una manifattura artigianale di alta qualità e sono di gusto tipicamente neoclassico. Dalla cappella di palazzo Mandralisca si conserva inoltre l'altare in legno intagliato, dorato e policromo e una porta laccata in stile veneziano, entrambi del XVIII secolo. A questi vanno aggiunti piatti in maiolica, un servizio in terraglia dell'artigiano napoletano Biagio Giustiniani e un servizio di cristalleria in vetro di Murano.

Fra le tante passioni del Mandralisca, vi è anche quella per la numismatica e nel museo si trova non solo dalla raccolta di monete, ma anche una raccolta di volumi sull'argomento. La collezione numismatica è collocata al primo piano, in un'apposita sala nella parte storica del museo. Comprende le coniazioni di alcune zecche greche e romane e di quasi tutte le zecche siceliote, tra le quali vanno in particolare segnalate le emissioni di Lipari e Cefalù.

La raccolta malacologica e quella zoologica sono frutto degli studi naturalistici del barone, che aveva pubblicato in età giovanile alcuni lavori di malacologia e formò quindi un'imponente raccolta di conchiglie marine, terrestri e di acqua dolce. Ricca è la parte riguardante le chiocciole terrestri europee ed esotiche; quelle lacustri e fluviali siciliane, europee, del sud-ovest degli Stati Uniti ed asiatiche, testimoni degli scambi che il barone ebbe con i ricercatori del tempo di tutto il mondo.