La sua costruzione fu eseguita su progetto di Antonio da Sangallo, che ne volle fare la propria abitazione, ottenendo nel 1542 il terreno ed una preesistente casa non finita di proprietà del Capitolo Vaticano da Paolo III, suo principale se non esclusivo committente, a cui dedicò lo stemma tuttora esistente ma abraso, sulla facciata principale. All'edificio l'architetto, che soleva definire "palazzo perfetto", dedicò gli ultimi anni della sua vita soprattutto per la progettazione fino al 1545; quando morì nel 1546 passò a suo figlio Orazio, e la costruzione venne portata a termine da Nanni di Baccio Bigio. Acquistato dai Ricci di Montepulciano che vi profusero ingenti somme per lavori di ampliamento e di apparati decorativi, passò in seguito alla famiglia Cevoli o Ceuli da cui prese nome l'adiacente Vicolo del Cefalo; nel 1608 fu acquistato dal cardinale Ottavio Acquaviva d'Aragona arcivescovo di Napoli, che prima del 1612, anno della sua morte, vi fece costruire la cappella affrescata da Agostino Ciampelli. Nel 1648 gli Acquaviva vendettero il palazzo ai marchesi Sacchetti provenienti da Firenze, che lo hanno posseduto per intero fino al 2015 quando parte di esso è stato ceduto ad altri proprietari.
Il palazzo ospita alcuni dei cicli più significativi del manierismo, con opere di Francesco Salviati, a cui si devono gli splendidi affreschi della Sala delle Udienze (1553-1555), Pietro da Cortona e Jacopino del Conte.
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