La chiesa fu fondata da papa Adriano I intorno al 780, su resti di preesistenze di epoca romana. La prima menzione dell'edificio si trova nella biografia di questo papa del Liber pontificalis; la chiesa è ricordata ancora in una cronaca del X secolo del monaco Benedetto del Soratte, il quale menziona una cappellina. Il riferimento è alle terme Neroniane-Alessandrine. Papa Adriano fondò accanto alla chiesa un monastero per monaci basiliani in fuga da Costantinopoli.

L'edificio originario era preceduto da un piccolo portico e, al suo interno, era suddiviso in tre navate con abside. Esso fu poi ricostruito nelle forme attuali da Ferdinando Fuga per volontà di papa Benedetto XIV tra il 1742 e il 1748: lo stesso pontefice consacrò la nuova chiesa il 21 aprile 1748.

La chiesa è costituita da una navata unica con cappelle laterali. La volta della navata, a botte, è decorata con un affresco di Stefano Pozzi che raffigura la Gloria di Sant'Apollinare. Sono sei le cappelle laterali, tre per lato: su quello destro vi sono le cappelle dedicate ai santi Luigi Gonzaga, Giuseppe e Francesco Saverio; sul lato sinistro le cappelle dedicate ai santi Giovanni Nepomuceno, Josemaría Escrivá de Balaguer ed Ignazio di Loyola.

L'altare maggiore, nell'abside rettangolare, è opera di Bernardino Ludovisi del 1746; la tela raffigurante il santo titolare è di Ercole Graziani. Tra i molti abbellimenti dell'altare maggiore vi figurano due candelabri di Luigi Valadier, famoso argentiere romano padre dell'oggi più noto architetto Giuseppe.

La pala d'altare della cappella di San Giuseppe è la Sacra Famiglia, celebre dipinto di Giacomo Zoboli.