La basilica superiore fu realizzata nel XII secolo da Anastasio, che fu cardinale titolare tra il 1099 ed il 1120, e fu consacrata in data ancora non precisata. È noto solo che Papa Pasquale II, che ne era già stato cardinale titolare dal 1076 ca. al 1099 in questo ultimo anno venne nominato papa nella stessa basilica. Con queste opere la basilica antica fu demolita nella parte superiore ed interrata fino alla quota di ca. 4 mt, utilizzando le vecchie strutture come fondazioni di quelle nuove e restringendone la larghezza (la navata centrale della basilica sotterranea è larga quanto la navata centrale più la navatella destra della basilica attuale).

Numerosi interventi successivi ne hanno modificato l'aspetto interno ed esterno; l'aspetto attuale è stato infine definito in un importante restauro effettuato tra il 1713 ed il 1719 voluto da papa Clemente XI e realizzato a cura dell'architetto Carlo Stefano Fontana, nipote del più famoso Domenico Fontana.

L’interno della basilica è suddiviso in tre navate, senza transetto, con un’abside semicircolare; le navate sono separate da colonne romane di spoglio. Nell'abside centrale è conservato il meraviglioso mosaico, con al centro Cristo crocifisso tra la Vergine e San Giovanni Evangelista. In esso, la croce, sulla quale si trovano dodici colombe a rappresentare gli apostoli, è rappresentata come arbor vitae, sorgente da un cespo di acanto, tra i cui girali si trovano figure di animali e uomini. Al di sotto del mosaico è un affresco con gli Apostoli, risalente al XIV. Il pavimento intarsiato di marmi policromi è un esempio molto bello di stile cosmatesco; nel centro della navata, prima del presbiterio, si trova la schola cantorum, del XII secolo, elemento tipico delle basiliche paleocristiane e qui in S. Clemente di particolare importanza perché reimpiega diversi frammenti provenienti dalla chiesa inferiore; essa è costituita dal recinto lungo il quale si innestano i due pulpiti.

Tra il 1428 e il 1431, su commissione del cardinale Branda Castiglioni, titolare della basilica, Masolino da Panicale dipinse ad affresco nella cappella di Santa Caterina una Annunciazione, nei toni delicati del verde chiaro, del rosato e del giallo oro, con in alto, al centro, la figura del Dio Padre benedicente.

La porzione superiore della navata centrale presenta uno stile barocco che ha inizio dalle arcate dei colonnati, interessa le pareti con ricchi stucchi ed affreschi, raffiguranti scene della vita di S. Clemente, ed un soffitto a cassettoni con cornici dorate. L’ingresso ordinario alla basilica avviene dall’esterno direttamente sulla navata sinistra tramite una porta laterale realizzata nel 1590; l’ingresso principale della chiesa, usato solo in occasioni cerimoniali, avviene dal quadriportico.

Sulla navata destra si trova l’accesso ad un locale che conduce alla sagrestia, al convento domenicano ed agli scavi dei livelli inferiori.