Originariamente di impianto gotico venne costruita in due fasi, dal 1300 al 1458, sulla preesistente Pieve di Santo Stefano del Castellare del V sec.

In parte rovinata, a seguito di problemi statici, fu ristrutturata dal Maderno, nel 1632. All’interno rimane solo una parte del suo originario, ricchissimo patrimonio, andato disperso in seguito alle requisizioni napoleoniche e alle vendite demaniali in epoca post unitaria. E’ costituito in prevalenza da opere che risalgono al XVII e al XVIII sec., ma rimangono anche affreschi del XIV-XV sec. nella zona del transetto e nella cappella di Santa Caterina.

Pregevoli appaiono il monumento funebre di papa Benedetto XI (XIV sec.), la grandiosa vetrata alta m. 23 del 1411 di Bartolomeo di Pietro e Mariotto di Nardo, il dossale di Agostino di Duccio (1459), il coro del XVI sec. e l’organo seicentesco.

Di particolare attrattiva, sono anche il campanile, originariamente cuspidato, e le vaste soffitte, dove sono presenti tracce della originaria chiesa gotica. Alcune opere provenienti da San Domenico, tra cui il Polittico Guidalotti del Beato Angelico, si trovano attualmente nella Galleria Nazionale dell’Umbria.