La pinacoteca, collocata al primo piano, si apre sulla galleria del Settecento, periodo particolarmente felice per le arti in città, rappresentato da Pietro Francesco Guala, importante artista della prima metà del secolo. Nelle sale seguenti il visitatore incontra il grande polittico su fondo oro di area valenciana della fine del Trecento, dipinti di pittori fiamminghi e busti di imperatori romani. Dal loggiato ha inizio il percorso cronologico: i bassorilievi in marmo e in terracotta, le tavolette dipinte con ritratti e simboli araldici attribuiti a maestranze lombarde, lo stendardo di Martino Spanzotti sono rappresentativi della cultura fiorita a Casale, antica capitale del Marchesato del Monferrato, alla fine del Quattrocento. Seguono le tele della bottega di Guglielmo Caccia, tra le quali un San Rocco del 1608. Un nutrito nucleo di dipinti di Seicento comprende, oltre ad opere di ambito fiammingo, lombardo, ligure, l'Autoritratto di Niccolò Musso, l’Adorazione dei pastori di Giuseppe Vermiglio, Santa Caterina di Francesco Cairo, e uno stendardo di Maffeo da Verona datato 1612.
All'inizio del Settecento è da far risalire il gruppo statuario de La Vergine e San Giuseppe della bottega lombarda del Cassina. Nelle sale dell'Ottocento sono presenti opere di Eleuterio Pagliano, raffiguranti San Luigi Gonzaga, Ritratto di Giuseppe Garibaldi e busti eseguiti dal ligure Santo Varni e dal lombardo Odoardo Tabacchi. A completare la rassegna della pittura della fine del XIX secolo si è aggiunta l'acquisizione in deposito di una quindicina di quadri di Angelo Morbelli.
Al piano terra è situata la Gipsoteca "Leonardo Bistolfi" con oltre 170 opere: terrecotte, disegni, bozzetti, modelli in gesso, marmi e bronzi dello scultore simbolista casalese. Il chiostro piccolo ospita lo splendido Portale quattrocentesco della ex chiesa di Santa Maria di Piazza.
Una sala ipogea ospita infine la straordinaria collezione etnografica del conte Carlo Vidua, casalese di nascita, che dal 1818, quasi ininterrottamente, viaggerà per i cinque continenti, morendo per un incidente, nel 1830, in Indonesia. Donata dalla contessa Clara Leardi nel 1854, tale raccolta costituisce il nucleo collezionistico iniziale del Museo Civico e conserva oggetti, libri, dipinti e reperti frutto delle lunghe peregrinazioni di Vidua che sono da considerarsi un unicum sul territorio piemontese e si pongono a livello nazionale e internazionale per rarità ed eterogeneità dei materiali.
