Creatasi a partire dal XVIII secolo con l'allestimento di una galleria di personaggi illustri, la raccolta d'arte del Comune di Sansepolcro è stata notevolmente incrementata a seguito delle confische di opere d'arte dalle chiese delle corporazioni religiose soppresse nel 1866. In tal modo si è venuta a creare la pinacoteca comunale, antesignana dell'attuale Museo civico, inaugurato nel 1975. Nei primi anni del XX secolo è stata compiuta la scelta di valorizzare la centralità dell'opera di Piero della Francesca, rispetto alla precedente idea di museo sutta storia artistica cittadina, per cui sono state soppresse le sezioni "Disegni e stampe" nel 2013 e "Oreficeria e paramenti sacri" nel 2017,ripristinando in tal modo l'assetto della vecchia Pinacoteca Comunale.

Il Museo civico di Sansepolcro presenta dieci sale espositive distribuite tra il piano terra e il primo piano; parte integrante del percorso è anche il seminterrato. Conserva opere pittoriche di Piero della Francesca, Matteo di Giovanni, Raffaellino dal Colle, Giovanni Battista Cungi, Santi di Tito, Raffaello Schiaminossi, Giovanni Battista Mercati, Pontormo, Leandro Bassano, Andrea Pozzo, i fratelli Alberti, i fratelli Cantagallina e altri autori locali; sculture dei secoli XIII-XV; terracotte di Andrea Della Robbia; incisioni e stampe dei secoli XVI-XVII; orefiecerie dei secoli XIII-XIX; paramenti sacri dei secoli XVI-XVIII.