Il museo è strutturato in diverse sezioni: al pianterreno sono esposti i materiali archeologici rinvenuti nella città e nel territorio casciano, che si datano dall'ottavo secolo a.C. fino all'età romana; al primo piano è sistemata la pinacoteca, la cui collezione, tutta proveniente da chiese e palazzi nobiliari della città e del territorio, comprende tavole e tele di diversi periodi, numerose sculture lignee di ottima fattura, di epoca medievale e rinascimentale, rari paramenti liturgici, suppellettili di arredo e mobilio di epoca rinascimentale e seicentesca.

Di rilievo è la Madonna di Poggioprimocaso, monumentale esempio della fiorente produzione locale di madonne lignee policrome. La raccolta si completa con la statua Tobia e l’Angelo, di scuola marchigiana.

Nelle varie sale del palazzo sono stati inseriti anche numerosi stemmi scolpiti, a testimonianza dei frequenti rapporti avuti dal papato con il Comune di Cascia e con le famiglie gentilizie della città.

Una sezione del museo conserva opere pittoriche di Lazzaro Baldi e Domenico Corvi; un piccolo ambiente è dedicato al mecenate cardinale Fausto Poli, potente segretario di papa Urbano VIII, originario della zona. Il Palazzo ospita anche una raccolta di materiali archeologici, tra i quali spiccano quelli provenienti da Villa San Silvestro, sede di un importante tempio e villaggio, e il corredo funerario della tomba ellenistica (III-II secolo a.C.) rinvenuta nella vicina località di Maltignano.