Il Museo è ospitato nello splendido edificio settecentesco di palazzo Campana e conserva notevoli opere d'arte quali la Madonna col Bambino e Angeli, scultura del XII secolo, e l'Incoronazione della Vergine e santi (1464), polittico dei maestri veneziani Antonio e Bartolomeo Vivarini. Di particolare importanza sono gli affreschi di Andrea da Bologna (XIV secolo), i dipinti di Claudio Ridolfi (XVII secolo), le statuine da presepio di Luigi Guacci (XX secolo) e le opere di autori contemporanei come Bruno da Osimo, Elmo Cappannari e Luigi Bartolini, cui è stata dedicata recentemente una sezione.

Nella sezione archeologica il museo accoglie le testimonianze della frequentazione picena, gallica e romana del territorio osimano. Di particolare interesse sono i reperti provenienti dall'area archeologica di Monte Torto e i corredi tombali della necropoli di Montecerno. Tra gli oggetti esposti di particolare rilievo sono la bellissima "testa di vecchio" (metà del I secolo a.C.) e la stele funeraria romana dei due sposi.