La decorazione della cappella, nella chiesa di San Domenico in Cagli, fu affidata da Pietro Tiranni a Giovanni Santi e che Luigi Pungileoni considerava "il suo capolavoro" indicandola come la "bell'opera che fu l'estremo di sua possa". La cappella quattrocentesca è fin dall'Ottocento una delle mete dei viaggiatori inglesi che transitano lungo la Flaminia. Austen Henry Layard aveva pubblicato nel 1859 per conto della Arundel Society una monografia intitolata Giovanni Sanzio and his fresco at Cagli (tradotta in italiano nel 1994 a cura di R. Varese). Nei due tondi dei pennacchi dell'arco si trova l'Annunciazione mentre nella parete di fondo prendono corpo la Sacra Conversazione e la Resurrezione di Cristo.

Al centro di una sapiente architettura, assisa su di un trono marmoreo, la Madonna con il crine rannodato da un velo ed il Bambino dritto sulle ginocchia, è attorniata da quattro figure di santi. Alla sinistra del visitatore, con una ricca tonaca e sopravveste ricamata, volto al popolo è San Pietro affiancato da San Francesco dalle cui stimmate partono raggi dorati. San Francesco reca in mano il crocifisso che si direbbe elevato a protezione del vicino angelo dalle ali lumeggiate d'oro ed una veste preziosa e leggera. Questa creatura celeste è tradizionalmente ritenuta il ritratto di Raffaello all'età di circa nove anni. Affiancano infine la Madonna (nella quale spesso si rimarca un forte influsso del Perugino dimenticando però gli esempi marchigiani dei crivelleschi) San Tommaso d'Aquino e San Giovanni Battista, il cui volto secondo alcuni sarebbe l'autoritratto del pittore.