Il Museo è ospitato nel Palazzo Panichi, residenza cinquecentesca, in Piazza Arringo, nel cuore del capoluogo piceno. Nel salone principale sono esposti gli affreschi originali della facciata del palazzo.

Il percorso espositivo comprende due sezioni: Protostoria, focalizzata sui Piceni fino alla romanizzazione; Sezione Romana e lapidario, nonché materiale proveniente da scavi recenti. L'esposizione archeologica comprende anche ricostruzioni scientifiche che facilitano la comprensione dei pezzi, come il salone in cui manichini di dame e guerrieri degli antichi villaggi, sono abbigliati ciascuno col suo particolare costume o armamento. Significativi, tra i materiali piceni, quelli provenienti dalle necropoli del Salino e di Monteprandone; per l'età romana, il mosaico con erma bifronte del Palazzo di Giustizia e il ritratto di Traiano.