La chiesa, già citata in un documento del 1468, non risale a prima del 1450, anno in cui è avvenuta la canonizzazione del santo. Bernardino giunse per la prima volta a Bergamo nel 1411 e vi fondò il monastero di Santa Maria delle Grazie.

Sopra il portale della facciata, completamente restaurata nel 1876, vi è il trigramma bernardiniano, formato dalle lettere IHS sovrastate da una croce e circondate da raggi luminosi. Poiché i restauri compiuti nel 1876 non alterarono la struttura originaria, l'interno della chiesa, ad un'unica navata con soffitto a capanna e tre cappelle su ogni lato, conserva il suo aspetto cinquecentesco. Sopra l'altare della seconda cappella a destra, vi è il dipinto cinquecentesco Madonna in trono con i Santi Onofrio e Antonio di Padova di un anonimo del XVI secolo.

La terza cappella, oggi spoglia di ornamenti, si arricchiva nel primo Cinquecento di un'interessante opera di Jacopino Scipioni, trafugata nel 1986 insieme ad una pala cinquecentesca raffigurante la Madonna con i Santi Pietro e Paolo. All'interno dell'arco trionfale vi sono due affreschi posti simmetricamente: San Sebastiano e San Bernardino e un disciplino di un anonimo del XV o XVI secolo. La terza cappella a sinistra, costruita da Pietro Isabello, è dedicata oggi a Sant'Antonio di Padova e decorata sulle pareti laterali da affreschi ottocenteschi di Giovanni Maironi da Ponte, raffiguranti episodi della vita del santo.

Nella seconda cappella a sinistra si trova una tela di Gian Paolo Cavagna. Sopra l'altare del presbiterio si può ammirare la splendida pala di Lotto "Madonna in trono e Santi" in collocazione originaria.