La storia della Basilica è strettamente legata alle origini di Ferrara. Fra il VII e l'VIII secolo, a causa delle continue invasione barbariche che devastarono Voghenza, la sede vescovile venne spostata da Voghenza al Borgo San Giorgio situato nel Polesine di San Giorgio presso la biforcazione del Po, diventando il primo insediamento abitato di Ferrara. Presto l'abitato di Ferrara si sviluppò sull'altra riva del Po attorno al castrum bizantino e la sede vescovile venne spostata nel 1135 nell'attuale cattedrale di Ferrara, anch'essa dedicata a san Giorgio, nel centro della città. La chiesa venne completamente rifatta nel Quattrocento da Biagio Rossetti, rimaneggiata dal 1581 su progetto di Alberto Schiatti e ulteriormente modificata nel XVII e nel XVIII secolo con l'erezione della nuova facciata di Andrea Ferreri.

Lungo le navate laterali, si trovano vari altari laterali, realizzati in epoche diverse; tra questi, l'altare della quinta campata della navata laterale destra è in legno dipinto, con frontone sostenuto da due colonne tortili. Fra i sepolcri presenti nella chiesa, vi sono quelli di Lorenzo Roverella (parete destra del presbiterio), vescovo di Ferrara, opera di Antonio Rossellino e Ambrogio da Milano, risalente al XV secolo e la tomba di San Maurelio Vescovo, patrono della città assieme a san Giorgio, posta nella cappella di San Maurelio, in fondo alla navata laterale di sinistra.