La Galleria della pittura cremonese del Cinquecento offre una completa antologia dei pittori che documentano il passaggio dalla tradizione quattrocentesca alla maniera moderna (Boccaccino, Pedro Fernandez, Aleni e Galeazzo Campi) e l'affermazione della nuova sensibilità rinascimentale attraverso le opere di Camillo Boccaccino, di Gian Francesco Bembo e dei Campi, anticipatori della sensibilità naturalistica che approderà a Caravaggio, qui illustrato dal celebre San Francesco in meditazione.

Al secondo piano vi ha sede la sezione dedicata all'iconografia di Cremona, con opere legate alla storia della città e alla sua rappresentazione pittorica. Le successive sale del piano offrono una panoramica della pittura lombarda e cremonese del secondo Ottocento (Gorra, Colombi Borde) e del Novecento (Vittori, Rizzi).

Al terzo piano è il Gabinetto dei Disegni e delle Stampe: vi ha sede la collezione grafica delle Raccolte museali, che assomma a circa duemila disegni e quattromila stampe. Il Gabinetto possiede uno spazio espositivo e alcune stanze per la consultazione del materiale. Tra la collezione di disegni emerge il gruppo dei fogli cremonesi del Cinquecento; mentre il nucleo più interessante della raccolta di stampe è rappresentato dai circa duecento esemplari risalenti ai secoli XV-XVI.