La costruzione della Villa dei Papiri avvenne tra il 60 ed il 50 a.C. ed appartenne con molta probabilità a Lucio Calpurnio Pisone Cesonino, suocero di Gaio Giulio Cesare, nonché protettore del filosofo Filodemo di Gadara, le cui opere erano conservate all'interno della dimora; secondo altri archeologi, il proprietario potrebbe essere stato il figlio, Lucio Calpurnio Pisone Pontefice, o Appio Claudio Pulcro.

L'ingresso, che affacciava direttamente sul mare, è preceduto da un portico con colonne, simile a quello di Villa dei Misteri a Pompei, e pavimentato con mosaico con tessere bianche e nere; si accede quindi all'atrio che presenta un impluvium contornato da undici statuette utilizzate come fontane e sul quale si aprono diversi ambienti, pavimentati a mosaico, anche se in alcuni punti asportato durante le esplorazioni borboniche, e decorazioni parietali con affreschi in secondo stile, risalenti quindi al periodo di costruzione della villa. Il peristilio, lungo cento metri e largo trentasette, con affreschi in quarto stile, ha un giardino contornato da un portico con sessantaquattro colonne ed al centro una piscina: nell'ambulacro, al momento dello scavo, furono ritrovate numerose statue in marmo e bronzo, alcune delle quali spostate dalla loro posizione originale per via dei lavori di restauro, oggi esposte al museo archeologico nazionale di Napoli, come il Satiro ebbro, Hermes in riposo, Pan con la capra, un'erma raffigurante probabilmente Lucio Anneo Seneca ed i Corridori.