Il palazzo, opera dell'architetto Giorgio Massari, sorge su di un appezzamento di terra di forma trapezoidale, acquistato in più fasi dalla famiglia Grassi: in un primo momento questi ultimi possedevano infatti un piccolo gruppo di edifici, acquistati nel 1732 dai fratelli Trivellini ad opera dei fratelli Zuanne e Angelo Grassi: tra queste case era presente anche l'edificio oggi noto come "Palazzina Grassi", sito a sinistra del complesso monumentale, nel quale si stabilirono i Grassi in attesa di trovare un'altra sistemazione. Nel 1736 comprarono un palazzo appartenente ai Michiel, tra il 1738 e il 1745 entrarono in possesso di altre case popolari circostanti, tra le quali l'ospizio per vedove fondato da Faustina Michiel. La proprietà così ottenuta andava dal Canal Grande a Campo San Samuele e a Calle Lin. La particolare forma del luogo di costruzione aveva il vantaggio di offrire un'ampia facciata sul canale.

Le circostanze precise della costruzione del Palazzo Grassi sono sconosciute. Si suppone, però, che i lavori siano iniziati nel 1748, grazie ad un documento che segnala dei lavori di scavo per la preparazione di fondazioni nella zona. Si pensa anche che i lavori di ultimazione del palazzo risalgano al 1772, anno della morte di Paolo Grassi, e dunque quasi contemporanea alla seconda fase di lavori del Ca' Rezzonico. Lo scalone d'onore fu decorato con affreschi di Michelangelo Morlaiter e Francesco Zanchi.

La Collezione François Pinault è una delle cinque collezioni d'arte moderna e contemporanea più grandi del mondo. La collezione è essenzialmente costituita da pitture, sculture, fotografie e video appartenenti ai movimenti artistici dell'Arte Povera, del Minimalismo, del Post-minimalismo e della Pop Art. Questa si compone da opere di artisti fra i più importanti a livello internazionale.