Fondato da papa Gregorio XVI nel 1836 per raccogliere le opere che all'inizio dell'Ottocento venivano scoperte con scavi archeologici nelle città dell'Etruria che a quell'epoca erano parte dello Stato Pontificio.

Con la scomparsa dello Stato della Chiesa cessarono le acquisizioni sul campo, mentre il museo si arricchì tramite acquisti o donazioni, tra cui quelle di Falcioni nel 1898, di Benedetto e Giacinto Guglielmi nel 1935 e 1987, e di Mario Astarita nel 1967.

Il Museo è disposto su 22 sale ed accoglie opere e manufatti risalenti al IX-I secolo a.C. Esso si trova all'interno del Palazzetto di Innocenzo VIII (della fine del Quattrocento) e di un altro edificio del XVI secolo: in essi sono esposti affreschi di Federico Barocci, Federico Zuccari e del Pomarancio.

Il biglietto di ingresso ai Musei Vaticani dà diritto alla visita dei Musei Vaticani e Cappella Sistina per il solo giorno di emissione e consente di visitare, entro i 5 giorni successivi (compreso il giorno di emissione), il Museo Storico e l'Appartamento Nobile del Palazzo Apostolico Lateranense in Piazza S. Giovanni in Laterano.