La cattedrale venne costruita a partire tra il 1151 e il 1227 in luogo di un edificio preesistente; al suo interno, nell'abside, vi è il pregevole ciclo di affreschi di Filippo Lippi Storie della Vergine, dipinto negli ultimi anni di vita dell'artista, tra il maggio 1467 e il settembre 1469.

L'interno della cattedrale è in stile barocco (XVII secolo) ed è a croce latina, con tre navate di sei campate ciascuna, transetto, abside semicircolare e cupola senza tamburo a copertura della crociera. Dalle due navate laterali si aprono numerose cappelle aggiunte alla fine del XVIII secolo da Giuseppe Valadier.

All'inizio della navata laterale destra troviamo la Cappella del vescovo Eroli (fine XV secolo), affrescata dal Pinturicchio (1497). In fondo alle navata laterale destra, in posizione corrispondente, si apre la Cappella della Santissima Icone (XVII secolo) dove è esposta la Icone bizantina del XI-XII secolo che Federico Barbarossa donò nel 1185 alla città in segno di riconciliazione, dopo averla saccheggiata trenta anni prima. La cappella è adoranta di stucchi, affreschi ed un tabernacolo di vari artisti.

La cripta di San Primiano, accessibile solo dalla canonica, risale al IX secolo ed è l'unico elemento rimasto dell'antico edificio altomedievale. Essa presenta una copertura con volta a botte e conserva affreschi coevi raffiguranti, forse, Storie di san Benedetto e santa Scolastica.