La chiesa, che venne realizzata sfruttando un edificio romano, quasi certamente il macellum, edificato tra il I e il II secolo, fu istituita probabilmente nel VI secolo: in questo periodo venne aggiunto il pronao. Fu dedicata a Cosma e Damiano: la scelta dei due santi medici fu dettata dal fatto che nelle vicinanze della chiesa sorgevano due templi uguali, forse dedicati ai Dioscuri Castore e Polluce, a cui spesso la fede cristiana, nel medioevo, li sostituiva con Cosma e Damiano; è ipotizzabile inoltre che già prima dell'avvento dei romani, la zona fosse sacra agli Umbri per via di una sorgente di acqua medicamentosa.
Nel XI secolo la chiesa venne ristrutturata, forse a seguito di alcuni terremoti, e ampliata, assumendo il suo aspetto definitivo: fu in questo periodo infatti che la struttura assunse il suo stile romanico e venne aggiunto una seconda navata e l'abside. Nel medioevo fu sede di una comunità benedettina.
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