Fu una delle ville di Lorenzo il Magnifico, che la fece riedificare e vi soggiornò spesso, quindi, sebbene ceduta subito dopo la sua morte, fa parte delle cosiddette ville medicee.
Spedaletto deve il suo nome a uno "spedale" (luogo di ospitalità per i pellegrini) dei cavalieri ospitalieri di Altopascio situato nelle vicinanze della Via Francigena. Questo "spedale dei Santi ippolito e Cassiano", con le terre connesse, fu concesso in enfiteusi a Lorenzo il Magnifico nel 1486, assieme alla tenuta di Agnano vicino a Pisa.
La fattoria di Spedaletto comprendeva una ventina di poderi e fu profondamente riorganizzata da Lorenzo immediatamente dopo l'acquisto, grazie a nuove coltivazioni, vigne e pascoli. Per quanto riguarda l'edificio principale, la trasformazione in "casa da signore" avvenne tra il 1487 e il 1491, reinglobando alcuni elementi preesistenti come le robuste mura e la torre, dando all'edificio una pianta quadrangolare con un cortile centrale sul quale si affacciano una loggia e un salone, inconsuetamente al piano terra.
Il progetto pare che sia legato a Simone del Pollaiolo detto il Cronaca, che soggiornò a Spedaletto nel 1490, ma se la villa aveva una struttura semplice e funzionale, la magnificenza era data dall'impianto delle decorazioni pittoriche con gli artisti fiorentini di maggior spicco impegnati nella realizzazione di affreschi, che sono andati totalmente perduti. Alla loggia grande e al salone, secondo Giorgio Vasari, avevano lavorato infatti Domenico Ghirlandaio (Storie di Vulcano), Filippino Lippi, Pietro Perugino e Sandro Botticelli. L'unica descrizione più dettagliata pervenutaci su questo ciclo pittorico riguarda le opere di Ghirlandaio, che il Vasari descrive come popolate di "molti ignudi, fabbricando con le martellate saette a Giove".
