La chiesa di San Francesco è tra i monumenti che, insieme al palazzo dei Capitani, allo storico Caffè Meletti ed ai palazzetti porticati, delimitano piazza del Popolo, di cui costituisce lo scenografico sfondo, cuore della città di Ascoli Piceno. Antonio Rodilossi la descrive come uno dei più interessanti esempi italiani di architettura francescana, nonché la chiesa francescana più rappresentativa della regione Marche. Essa costituisce il centro di un complesso monumentale composto anche dai due chiostri annessi: il Chiostro Maggiore ed il Chiostro Minore. Le due serie di cinque colonne lisce ai lati del portale principale presentano degli incavi perché i fedeli all'uscita della chiesa vi passavano le chiavi di casa per sentire suonare le colonne, visto che si tratta di colonne musicali. Anche al giorno d'oggi battendo con le nocche sulle colonne si otterranno dei suoni diversi.

Il portale centrale è quello maggiormente interessante per la sua monumentalità e per la ricchezza delle decorazioni; esso potrebbe essere cronologicamente collocato nella seconda metà del Trecento, non troppo lontano dunque dalla data di consacrazione della chiesa. Un secondo portale in travertino, di gusto gotico, con la porta lignea disegnata da Cola dell'Amatrice, si affaccia su piazza del Popolo e si trova collocato a metà della parete esterna, tra la loggia dei Mercanti e la cosiddetta edicola di Lazzaro Morelli.

All'interno dell'ambiente della sagrestia sono ammassati numerosi dipinti, dal XVI al XVIII secolo, originariamente collocati sui distrutti altari laterali della chiesa e inopinatamente mai ricollocati in chiesa. Tra essi sono una tavola di Cola dell'Amatrice, una tela di Alessandro Casolani con San Luigi IX di Francia proveniente dalla Cattedrale di Fermo ed un'altra tela di Nicola Monti. Vi sono, inoltre, gli armadi provenienti dall'attuale chiesa ascolana di San Pietro e Paolo di Campo Parignano ove vi furono i Padri Riformati dell'allora chiesa di Sant'Antonio abate. Gli armadi di noce sono opera di ebanisti locali che li realizzarono dai disegni di Giuseppe Giosafatti e di Biagio Miniera.