L'edificio è ubicato nel centro storico di Palermo, alla Kalsa, antica cittadella araba fortificata. È stato per quattro secoli dimora palermitana dei Filangeri, e poi dei Lanza Filangieri Principi di Mirto, da cui prende nome il palazzo. I Filangeri sono ricordati ancora oggi come la più importante famiglia normanna in Sicilia e nel Mezzogiorno d'Italia, dello stesso ceppo dei Sanseverino e dei Gravina, tutti discendenti da un capostipite comune, il leggendario cavaliere Angerio, delle stirpe dei Duchi di Normandia, che venne in Italia al seguito di Tancredi d'Altavilla e di cui se ne ha menzione già nel 1069.

Il ramo siciliano deriva da Abbo Filangeri, vivente nel XIII secolo. Primo della casata ad essere investito del titolo di Principe di Mirto fu Giuseppe Filangeri e De Spuches, nel 1642. Si ricordano anche i Filangeri Principi di Cutò, avi materni dello scrittore Giuseppe Tomasi di Lampedusa. Nel 1830 Vittoria Filangeri, ultima del suo nome, si univa a Ignazio Lanza Branciforte, conte di Raccuja. I loro discendentii hanno abitato il palazzo ininterrottamente fino al 1982, quando l'ultima erede della famiglia, Donna Maria Concetta Lanza Filangieri di Mirto donò il palazzo alla Regione Siciliana per costituirne un museo per volontà testamentaria del fratello Stefano Lanza Filangeri

Le strutture più antiche dell'edificio risalgono al XIII secolo ma, dopo le fasi costruttive della fine del Cinquecento e del Seicento, l'edificio subì una radicale trasformazione. Altri rifacimenti si susseguirono lungo tutto il corso del XIX secolo fino a giungere alle forme attuali.

L'interno è arredato con magnificenza. Perfetto esempio delle residenze dell'aristocrazia palermitana, il palazzo custodisce arredi che vanno dal Seicento all'Ottocento. Numerosi i lampadari di Murano, i pannelli laccati di Cina, gli orologi, le porcellane, e gli arazzi. Come in molte residenze coeve, vi è un fumoir arredato alla cinese con il pavimento in cuoio, realizzato presumibilmente nella seconda metà del XIX secolo. Gli ambienti di rappresentanza girano intorno ad una terrazza, arredata da un ninfeo rocaille e decorata da un tromp l'oeil di un giardino.