La costruzione del Palazzo fu voluta e realizzata da Francesco Moroni, nato nel 1606 nel cuore di Città Alta, nel palazzo di Via Gombito dove mezzo secolo prima i Moroni si erano trasferiti da Albino, luogo d’origine di questa nobile famiglia le cui memorie risalgono al 1300. Le fortune di Francesco, il matrimonio con Lucrezia Roncalli nel 1631 ed i numerosi figli che ne seguirono, lo indussero alla costruzione del Palazzo sul terreno di “Porta Penta”, l’attuale Porta Dipinta, vendutogli dalla famiglia dei conti Pesenti, poi estinta.

Nel 1649 Francesco Moroni ne affidò la decorazione a Gian Giacomo Barbelli (1604-1656), fecondo pittore cremasco, autore di pregevoli affreschi come quelli di un’altra prestigiosa dimora cittadina, Palazzo Terzi. Suggeriti dallo stesso committente, i soggetti degli affreschi ebbero come ispiratore ed interprete l’erudito contemporaneo padre Donato Calvi, priore del vicino convento di Sant’ Agostino, come dimostra il suo libro edito a Bergamo nel 1655: “Le Misteriose pitture di Palazzo Moroni spiegate dall’Ansioso Accademico Donato Calvi Vice Principe dell’Accademia degli Eccitati all’Illustrissimo Sig.Francesco Moroni”.