Fu fatto costruire tra il 340 e il 345, come proprio mausoleo, da Costantina, figlia di Costantino I, a ridosso della basilica costantiniana, presso la sepoltura di sant'Agnese, della quale Costantina era una devota. Vi furono sepolte sia Costantina sia la sorella Elena. L'edificio fu detto "di Santa Costanza" a seguito del fatto che Costantina erroneamente fu scambiata per una santa. Il mausoleo, come la basilica (oggi allo stato di rudere) al cui fianco sinistro era collegato, fu di proprietà imperiale, e non ecclesiastica, e dopo esser stato utilizzato come battistero della basilica di Sant'Agnese fuori le mura, divenne chiesa autonoma nel 1254 per volere di papa Alessandro IV.

La cupola dell'edificio era, in origine, ricoperta di mosaici, distrutti intorno al 1620 in quanto in pessimo stato. Ne resta testimonianza in un disegno del portoghese Francisco de Hollanda. Le pareti del tamburo erano invece decorate ad opus sectile, con tarsie di marmi preziosi. Di tali opere rimangono alcune testimonianze in disegni del XVI secolo.

Esistono ancora, invece, i mosaici originari del IV secolo, vi sono rappresentati motivi geometrici e naturalistici (pavoni, colombe, rami con frutti) e scene di vendemmia, oltre a emblemata con protomi femminili, in una delle quali secondo alcuni studiosi sarebbe riconoscibile la stessa Costantina. Per quanto lo schema ricordi i mosaici pavimentali (molti dei motivi usati sono confrontabili con mosaici pavimentali africani), non è certo che vi avessero lavorato équipe musive di solito addette alla decorazione pavimentale.