Costruita in stile romanico-gotico italiano, è una delle più significative chiese realizzate in questo stile in Italia. La chiesa si trova sopraelevata da una piattaforma di alcuni gradini, ed è a croce latina con tre navate e cupola dodecagonale (segnata però da otto costoloni all'esterno) all'incrocio dei bracci. La facciata, tutta in marmo bianco con qualche decorazione in rosso di Siena e serpentino di Prato, è divisibile in due metà, inferiore e superiore, riferibili a due distinte fasi costruttive. La ricchezza della decorazione, prevalentemente scultorea, nasconde irregolarità e asimmetrie derivate dalla lunga fase costruttiva a cui misero mano molteplici progettisti.

Nel 1339 si decise di ampliare il Duomo, facendo in modo che l'attuale ne diventasse solo il transetto. Il progetto prevedeva la costruzione di tre nuove navate, con quella centrale che si sarebbe innestata nella chiesa già esistente all'altezza della cupola; inoltre doveva essere costruita una grande abside semicircolare con deambulatorio e cappelle radiali. A causa di vari imprevisti e della peste del 1348, nel 1357 si interruppero i lavori. Ciò che oggi vediamo è il frutto di quegli anni di lavoro ed è chiamato "il Duomo Nuovo". Infatti si riuscì ad innalzare la navata destra e la facciata (popolarmente detta il "Facciatone"). Oggi la navata destra, di cinque campate, ospita in parte il Museo dell'Opera del Duomo. Sul lato sinistro invece, in cui si vedono tre arcate con finestroni, fu invece costruito il Palazzo Reale. Il Facciatone è attribuito a Giovanni d'Agostino, a cui si deve anche il portale laterale ogivale cuspidato del 1345, aperto sulla scalinata di piazza San Giovanni. Nella lunetta il Redentore benedicente è oggi un calco che sostituisce l'originale nel Museo dell'Opera.

Tra le decine e decine di capolavori che cronologicamente vanno dal Duecento fino al Novecento, si segnalano solo alcune delle opere ancora conservate presso la Cattedrale. All’ingresso, le due acquasantiere di epoca quattrocentesca, furono scolpite da Antonio Federighi. Gli altari addossati lungo le pareti interne furono quasi in toto rifatti: tali rifacimenti portarono allo spostamento di grandiosi capolavori originariamente qui conservati, come la già citata Maestà di Duccio o l’Annunciazione di Simone Martini. Lungo la parete destra si segnala, sul secondo altare, un’Estasi di San Gerolamo dipinta da Annibale Mazzuoli.

Per quanto concerne la scultura, nel Duomo di Siena hanno lavorato i più grandi scultori di ogni epoca: da Nicola Pisano che realizzò il pulpito dal 1265 al 1268, al figlio Giovanni autore delle sculture della facciata, sopra ricordate, da Donatello, di cui resta la statua del Battista nella omonima cappella, a Michelangelo che scolpì San Pietro e San Paolo, San Pio e Sant’Agostino per l’altare Piccolomini, fino Gian Lorenzo Bernini della cui arte recano testimonianza la Maria Maddalena e il San Girolamo della Cappella del Voto.