Dedicato a Santa Maria Assunta e a Santo Stefano (protomartire), è un'imponente costruzione con pianta a croce greca. Il cantiere per la cattedrale fu aperto nel 1488 su ordine del vescovo Ascanio Maria Sforza Visconti: la struttura rimase per secoli incompleta, fino alla fine del XIX secolo, quando furono completate la cupola e la facciata, rispettivamente nel 1885 e nel 1898, secondo il progetto originale di Giovanni Antonio Amadeo.

La cupola centrale, a pianta ottagonale, con un'altezza di 97 metri, una luce di 34 e un peso nell'ordine delle 20 mila tonnellate, è la quarta in Italia per dimensioni. Dopo quasi 17 anni di lavori di restauro e messa in sicurezza della cupola, nel 2013 la chiesa è stata riaperta ai fedeli. A fianco del Duomo era situata la Torre civica, di cui si ha menzione fin dal 1330 e che era stata ulteriormente innalzata nel 1583 da Pellegrino Tibaldi. La torre crollò improvvisamente la mattina del 17 marzo 1989 per cause sconosciute, provocando quattro vittime e 15 feriti, e da allora non è stata più ricostruita.

Sulla controfacciata, due capolavori di epoca barocca, di mano dei due principali esponenti dell'Accademia Ambrosiana: Madonna e i ss. Siro e Antonio, di Giovanni Battista Crespi, detto il Cerano, e Adorazione dei Magi, di Daniele Crespi.