Attestata sin dal 1208, la chiesa-museo reca l’insolita intitolazione di S. Medardo (VI secolo), vescovo di S. Quintino molto venerato in Francia. Dopo che Sisto V la nominò Collegiata (1585), si decise di ricostruire la chiesa in forme più grandiose. Su progetto di Michele Buti, architetto pisano, i lavori iniziarono nel 1634 sotto la direzione di Ascanio Passeri da Pergola e si conclusero nel 1644.

L’imponente costruzione ha la facciata in cotto a due ordini, incompiuta, e un armonioso interno a navata unica. Qui possiamo ammirare veri e propri capolavori dell’arte: due straordinarie opere del grande artista rinascimentale Luca Signorelli, il Polittico di S. Medardo (1507) e il Battesimo di Cristo (1508); il monumentale dossale in terracotta invetriata Madonna col Bambino tra i Santi Giovanni Battista e Gerolamo (1510-1513) di Giovanni della Robbia, esponente di spicco della famosa bottega fiorentina; gli arredi lignei dei maestri intagliatori Leonardo Scaglia e Francesco Giglioni, che qui operano tra il 1647 e il 1650; le numerose opere di Ercole Ramazzani, artista locale allievo di Lorenzo lotto, tra cui si segnalano il Battesimo di Cristo (1593) e il Giudizio Universale (1597), ultima opera dell’artista; alcune opere di Claudio Ridolfi il Veronese, discepolo del Barocci (sec. XVII); Madonna del Rosario con i SS. Domenico e Caterina da Siena (1642), uno dei capolavori di Simone Cantarini il Pesarese (1612-1648) allievo prediletto e ribelle di Guido Reni; una Madonna col Bambino, S. Anna, S. Giuseppe e S. Gioacchino (1529), bella tavola di Piergentile da Matelica e Venanzio da Camerino; la Croce Processionale in argento del famoso orafo perugino Cesarino del Roscetto (1524-1525).