Le fonti non indicano la data esatta della primitiva costruzione del sito di culto. La chiesa attuale è stata edificata alla fine del XIV secolo, anteriormente al 1395, sui resti di un edificio più antico, risalente a prima dell'anno 1.000 che oggi è la cripta. Nel corso del tempo la fabbrica medioevale, ad una sola navata, ha subito varie trasformazioni, tra le quali gli ampliamenti delle navate laterali, nel 1470 è stata aggiunta quella rivolta ad ovest per volontà di Cipriano Quintavalle, pievano dal 1470 al 1513, nel 1561 quella rivolta ad est. Al 1513 risale la realizzazione della tribuna dell'abside con il coro e al 1663 la cantoria con l'organo a canne. In seguito, a causa dei danni provocati dal terremoto dell'Aquila del 1703, si sono resi necessari lavori di restauro con la riconfigurazione della facciata.

Lo stile dell'odierno prospetto principale è stato delineato dagli interventi di consolidamento e restauro, avvenuti negli anni compresi tra il 1790 ed il 1793, che hanno parzialmente cancellato e sostituito la monumentale facciata romanica risalente al 1293, paragonata per somiglianza da alcuni storici a quella del Duomo di Teramo.

L'interno della chiesa è scandito da tre navate. L'altare ospita, nella nicchia centrale, una Madonna di Giacomo da Campli e due tavole con i santi di Cola dell'Amatrice, oggi conservate nel museo civico. Vi sono, inoltre, la Cappella di Sant'Andrea Apostolo, dove si conserva la tela di Giovan Battista Ragazzini, realizzata nel 1557, raffigurante una Madonna col Bambino ed i Santi. Di seguito, Visitazione della Madonna a sant'Elisabetta ed un gruppo ligneo di Gagliardelli, una Madonna col Bambino di Silvestro dell'Aquila ed un altare in pietra di Sebastiano da Como. Sulla cantoria, in controfacciata, si trova l'organo a canne datato 1663 e recentemente restaurato. Imponente nella struttura è dotato di 500 canne.

Tra le pregevoli opere custodite da questa chiesa si ricordano anche due reliquiari, quali: il braccio ed il busto di san Pancrazio, protettore di Campli. Il braccio è realizzato in argento sbalzato e cesellato, impiantato su un supporto circolare, termina con una mano che stringe un ramo di palma simbolo del martirio. Di fattura settecentesca, reca il bollo di garanzia della città di Napoli. Il busto reliquiario, in argento dorato dei primi anni del XVIII secolo, conserva al suo interno il cranio di san Pancrazio, portato a Campli nell'anno 1700 dal vescovo Giovanni Vespoli-Casanatte.

Al di sotto della zona presbiteriale si trova la cripta di impianto benedettino. Il suo spazio è scandito dalla presenza di cinque navatelle coperte da quindici campate. Gli storici locali ricordano che nella notte tra il 6 ed il 7 giugno 1904, un incendio ha distrutto completamente quanto vi era custodito, compreso il pavimento di «reggiole di Napoli», ossia di «mattoni verniciati a fuoco». Al suo interno vi è un ciclo di affreschi eseguiti nei primi decenni del XIV secolo attribuibili a Niccolò di Valle Castellana.