La costruzione della chiesa ebbe luogo tra il 1435 e il 1444: su disegno di Domenico del Fattore fu eretto un edificio tardo gotico, ad una sola navata, con volte a crociera e con abside poco profonda. Databile tra il 1477 e il 1481 è l'affresco con Papa Sisto IV in trono con il cardinale Gonzaga e il cardinale Piccolomini in atto di concedere l'indulgenza richiesta dai priori per i frequentatori del santuario, di Lorentino d'Andrea. Sul fianco destro, dopo la morte di san Bernardino (1444), fu aggiunta la cappella a lui dedicata.

Nel 1425, san Bernardino tentò inutilmente di farla distruggere. Cacciato dalla città, egli vi tornò nel 1428 riuscendo però questa volta nello scopo e facendo costruire al posto della fonte un oratorio dove tra il 1428 e il 1431 Parri di Spinello dipinse l'affresco con l'immagine della Madonna della Misericordia, oggi inserita nell'altare marmoreo di Andrea Della Robbia (1487-1493). L'altare è un'opera inconsueta del famoso ceramista fiorentino, e raffigura nel timpano una Madonna con Bambino tra due angeli, nelle nicchie i Santi Lorentino, Pergentino, Donato e Bernardino, mentre nel paliotto è rappresentata la Pietà.

Intorno al 1490 fu addossato alla facciata il portico progettato da Benedetto da Maiano, ispirato all'Ospedale degli Innocenti di Brunelleschi. Sul lato lungo ci sono sette arcate con altrettanti medaglioni su un basamento a gradini. Importante è lo studio delle proporzioni: l'altezza della colonna e del pulvino è pari alla luce degli archi.