La costruzione della chiesa, pur non riconducibile ad una data certa, si fa risalire alla prima metà del quattrocento, ossia al periodo in cui cominciò a consolidarsi il dominio spagnolo in Sicilia e fu avviata la costruzione o la ricostruzione di un numero considerevole di chiese dopo le distruzioni causate dalle guerre contro gli angioini. Di contro, l'arciprete don Vincenzo Solito fa risalire la costruzione della chiesa intorno al 1508: "ne medesimo tempo fu ornata la città di Termini di due belle chiese, una dedicata alla gloriosa Vergine e Martire S. Caterina e, l'altra sotto il patrocinio del Precursore di Christo Giobattista. Et entrambe sono adesso Confraternite o Compagnie".

Di grande pregio all'interno è la decorazione, attribuita ai fratelli Nicolò e Giacomo Graffeo e corre lungo le pareti est ed ovest, raffigura episodi della vita di Santa Caterina. La narrazione è disposta su due ordini sovrapposti separati da un fregio con didascalie in lingua siciliana. I pannelli ornavano tutte e quattro le pareti ed erano disposti in due fasce, una superiore e l'altra inferiore. La sequenza è stata interrotta due volte su ambedue i lati minori: sulla parte interna alla parete d'ingresso, nel 1546, per far posto ad una grande crocifissione del frate domenicano Nicolò Spalletta da Caccamo, che pare abbia dimorato a Termini Imerese dal 1543 al 1546; e sulla parete di fondo, quando nel 1789 fu costruito il nuovo altare e in una nicchia ricavata nella parete fu posta la nuova statua della Santa Titolare. Inoltre la parete fu ornata di stucchi, al di sotto dei quali sono visibili le tracce di affreschi. Nel 1856 l'apertura di una finestra sopra il portale d'ingresso ha danneggiato ulteriormente entrambe i fronti della facciata principale, interrompendo all'intero la continuità dell'affresco, eliminando la parte centrale della crocifissione.