Di stampo rinascimentale, si tratta di una delle chiese dalle forme architettoniche più interessanti della città. L'interno è a croce latina ad una navata, coperta a botte e su cui si aprono le cappelle. Queste sono cinque per lato con copertura anch'esse botte e a base pressoché quadrata, in tal modo il transetto non sporge dal perimetro perfettamente rettangolare della chiesa. L'abside infine è ampia, quadrata e anch'essa coperta da una volta a botte.

Il pavimento marmoreo, su cui sono incastonate lastre sepolcrali cinquecentesche, risale alla metà del Seicento ed è opera di Francesco Antonio Gandolfi, che si occupò di realizzare nello stesso periodo anche il pulpito monumentale. Al centro della chiesa si apre sul pavimento un accesso alla cripta delle consorelle del Santissimo Rosario; l'apertura avviene in corrispondenza di una lapide che si trova al centro della navata principale, dove sono raffigurate in stiacciato quattro donne in preghiera con il rosario tra le mani. Scesi nella cripta si possono ancora riconoscere i resti di due scheletri di donne che stringono un rosario tra le mani, una delle quali è posta ai piedi di un altare sormontato da un affresco della Madonna del Rosario.

La controfacciata presenta l'affresco del Martirio di santa Caterina di Luigi Garzi e sempre dello stesso autore è l'affresco con le Nozze mistiche di santa Caterina d'Alessandria che decora la volta della navata; entrambe le opere sono databili al 1695 circa. All'altezza della crociera si eleva la notevole cupola, slanciata su un alto tamburo, con all'esterno lesene corinzie in piperno e il fondo di colore bianco. La stessa vede nei peducci gli affreschi del 1698 della Fede, Castità, Penitenza e Mansuetudine ancora del Garzi mentre al centro fu compiuta nel 1712 da Paolo De Matteis la scena della Madonna, santa Caterina e i patroni di Napoli che implorano la Trinità a favore della città.

L'abside ospita preziosi stalli lignei del 1566, opera del celebre maestro lombardo Benvenuto Tortelli, ed è infine affrescato nella volta da Guglielmo Borremans con il Trionfo di Giuditta, mentre alle pareti laterali sono affrescate in due grandi scene un Miracolo di San Domenico e il Mosè fa scaturire le acque, entrambi di Nicola Maria Rossi.