La sua fondazione è legata ad un antico monastero benedettino femminile, che fu fondato fra l'852 e l'874 grazie all'intervento di Engelberga d'Alsazia, moglie dell'imperatore Ludovico II. Le monache furono successivamente sostituite da monaci benedettini provenienti da Polirone, presso Mantova, nel 1129.

Alla fine del XV secolo la chiesa fu abbattuta per poter realizzare un nuovo tempio, progettato verso il 1490, che doveva comunque ricalcare le dimensioni dell'edificio precedente. Forse per questo primo progetto furono trasportate otto colonne di granito, che attualmente sostengono la volta a botte della navata centrale e che si rivelano estranee alla cultura di Alessio Tramello (1470 c.-1528), l'architetto che elaborò invece un nuovo progetto più ambizioso, completato nel 1511.

Il coro ligneo è opera di Gio Pietro Pambianco da Colorno e di Bartolomeo da Busseto (1512-1514). Un pannello intarsiato è infatti esemplato su una tavola del Cesariano, primo editore in italiano del testo di Vitruvio. Un'altra tarsia, con il leone ammansito da un drago, rivela l'aggiornamento in senso leonardesco. Il complesso programma iconografico è intessuto di riferimenti filosofici e dottrinali. Il coro originariamente si trovava davanti all'altare, probabilmente sotto la cupola e nel 1576 fu spostato in fondo all'abside, appositamente ampliato.

All'interno della chiesa sono diverse le opere d'arte di importanti artisti tra i quali: Camillo Procaccini, Giovanni Battista Tagliasacchi, Giuseppe Nuvolone, Paolo Farinati, Giovanni Battista Pittoni, Jacopo Palma il Giovane, Antonio e Vincenzo Campi.

Sull'altare era posta la famosa Madonna Sistina, opera di Raffaello, commissionata dal monastero benedettino e già in loco nel 1513, sorretta forse da una ancona lignea. Ricevette una nuova cornice barocca nel XVII secolo ad opera di Giovanni Satti. Al posto della tela di Raffaello, venduta nel 1754 ad Augusto III di Polonia ed oggi nella pinacoteca di Dresda, fu posta una copia, opera di Pier Antonio Avanzini (metà XVIII secolo). Nel presbiterio è tutt'oggi custodito l'organo edificato da Giovanni Battista Fachetti nel (1544/55).