L'edificio sorse sulle antiche vestigia del palazzo imperiale romano di Milano (da cui il nome della chiesa) voluto da Diocleziano come sede del tetrarca che avrebbe dovuto governare una delle quattro parti in cui era suddiviso l'Impero romano con Mediolanum (la moderna Milano) capitale.

L'interno della chiesa di San Giorgio al Palazzo è frutto dei rimaneggiamenti effettuati nel primo ventennio del XIX secolo, su progetto di Luigi Cagnola. La pianta è a croce latina con tre navate, transetto poco sporgente e profonda abside.

L'aula è divisa in tre navate da due file di archi a tutto sesto poggianti su pilastri tuscanici. La navata centrale è costituita da due campate con volta a vela divise da un grande arco poggiante su due semicolonne marmoree corinzie; ciascuna campata è illuminata da un finestrone rettangolare, uno per ogni parete laterale. Ognuna delle due navate laterali, invece, è formata da quattro campate ed è coperta con volta a crociera.

Nella prima cappella di destra si trova la pala di Gaudenzio Ferrari San Girolamo, mentre sulla quarta campata si apre la cappella della Passione, poco più di una nicchia, con volta a botte e altare in marmo. Le pareti sono decorate da un ciclo di tavole di Bernardino Luini, risalente al 1516. Sulla parete centrale, sopra l'altare, si trova il Compianto su Cristo morto, sormontato dalla lunetta della Coronazione di spine. Sulla parete destra vi è l'Ecce Homo e, su quella di sinistra, la Flagellazione di Gesù. Un coevo affresco del Luini con la Crocifissione di Gesù adorna la volta della cappella.

La crociera è coperta dalla cupola neoclassica con volta cassettonata e, nei pennacchi, i Quattro Evangelisti. L'abside, anch'essa coperta con una cupola con lanterna, è affiancata da due pulpiti e ospita il presbiterio, cinto da una balaustra, con pregevole altare maggiore barocco in marmi policromi. Nella chiesa si trova una lapide che ricorda l'Editto di Milano (313) e la presenza nella chiesa dei cavalieri del Sacro Militare Ordine Costantiniano di San Giorgio.