L'imponente Cattedrale neoclassica che si può ammirare oggi è il risultato finale di vicissitudini architettoniche che incominciarono a partire della fine del IV secolo per volere di Sant'Eusebio primo vescovo di Vercelli e del Piemonte. Egli fece edificare in un'area necropolare ai margini della città una chiesa dedicata al primo martire cristiano locale, San Teonesto, sostituita poi da una grandiosa basilica paleocrisitana (V sec. e sgg.) su modello di San Pietro antico di Roma, dotata di Capitolo e sede di un importante scriptorium. Di essa ci rimangono il severo campanile romanico (XII sec.) ma soprattutto il grandioso crocifisso in lamine d'argento, capolavoro dell'arte ottoniana (X sec.).

Durante la Controriforma si decise di abbattere il vetusto edificio partendo dall'abside che fu ricostruita nel 1570 su progetto di Pellegrino Tibaldi insieme con le sacrestie. Fu poi costruita la cappella del Beato Amedeo IX da Michelangelo Garove, allievo del Guarini e sempre a cura di architetti della corte sabauda proseguiranno i lavori con la costruzione delle tre navate, delle cappelle laterali e dell'atrio neoclassico su disegni di Benedetto Alfieri. Nel 1860 infine fu innalzata la cupola.