La cattedrale di Cremona fu eretta nel XII secolo, periodo di grande prestigio della città, collegato a una serie di successi in campo militare e a condizioni di benessere economico. Il luogo scelto per la costruzione era il punto più alto della città medioevale, non lontano dal centro dell'originario castrum romano, al riparo dalle alluvioni del Po che all'epoca scorreva molto più vicino al centro storico rispetto ad oggi. In questo luogo, in precedenza, sorgevano due chiese, dedicate a Santo Stefano e a Santa Maria, che furono demolite per dare inizio ai lavori di costruzione del tempio principale. La data di posa della prima pietra è nota: 26 agosto 1107.

L'interno della cattedrale è a tre navate separate da due serie di massicci pilastri alternatamente e cruciformi circolari, i quali sostengono severe volte gotiche a sesto acuto. Al di sopra delle navate laterali, si aprono i matronei, che guardano sulla navata principale attraverso ampie bifore. Le campate della navata maggiore sono coperte da volte a crociera, a sesto acuto, impostate nel secolo XIV al posto delle originarie volte romaniche.

La navata maggiore termina in una grande abside semicircolare, nel cui catino fu realizzato un notevole affresco raffigurante il Redentore. Anche le due navate laterali terminano in absidi semicircolari, di dimensioni più ristrette, entro le quali sono ricavate due cappelle riccamente decorate: la cappella del SS. Sacramento, al termine della navata destra, e la cappella della Madonna del Popolo, al termine della navata sinistra.

Il coro ligneo è opera di Giovanni Maria Platina del 1484. Sotto il presbiterio si apre l'ampia cripta, scavata in epoca romanica ma rinnovata nel 1606 da Francesco Laurenzi, al quale subentrarono Giuseppe Dattaro e Giovanni Battista Maiolo dopo il rovinoso crollo della volta. La cripta è a tre navate, e conserva l'Arca dei santi Marcellino e Pietro, del 1506.

Nel 1519 i due arconi successivi della parete destra furono affidati al bresciano Girolamo di Romano, detto Il Romanino, che vi rappresentò Cristo davanti a Caifa, la Flagellazione, l'Incoronazione di spine e l'"Ecce homo". Tuttavia i nuovi Massari nel 1520 gli ritirarono la commissione per ulteriori tre arconi, preferendogli Giovanni Antonio de Sacchis, detto il Pordenone, che, reduce da un'esperienza romana, poté concludere la decorazione con un linguaggio considerato più avanzato perché aggiornato sulle novità di Raffaello e, soprattutto, Michelangelo.

La massima intensità stilistica raggiunta dall'artista appare, oltre che nella splendida Deposizione affrescata sull'arcone, anche nella controfacciata, dove il Pordenone dipinse una drammatica Crocifissione e uno stupendo Compianto, dipinto in uno spazio architettonico fittizio, con il corpo del Cristo deposto in scorcio. Il ciclo venne concluso nel 1529 da Bernardino Gatti detto "il Soiaro", che dipinse la "Resurrezione di Cristo" nella zona inferiore sinistra della controfacciata. Il presbiterio fu inoltre impreziosito da affreschi di Bernardino e Antonio Campi in seguito all'apertura delle due finestre absidali che comportarono la distruzione di preesistenti affreschi del Boccaccino.