L'aspetto esterno del palazzo è piuttosto semplice, si distingue solo il portale, sovrastato da un busto in bronzo, copia del ritratto di Michelangelo fatto da Daniele da Volterra e conservato alla Galleria dell'Accademia di Firenze.

Il principale motivo di interesse è la bella collezione di opere dell'illustre scultore raccolta nei secoli dai discendenti, a partire dai figli di suo fratello (Michelangelo non ebbe mai figli). Oltre ad una poco conosciuta collezione archeologica con materiali vari al primo piano è esposto un busto di Michelangelo opera dell'amico Daniele da Volterra.

Nelle sale successive al primo piano, una è dedicata ai modelli in cera e in bronzo usati dall’artista (fra cui quello del progetto abbandonato dell’Ercole di Piazza della Signoria, poi realizzato da Baccio Bandinelli), mentre in un’altra sono esposti a rotazione i disegni della vasta collezione del museo. Negli ambienti nobiliari sono stati eseguiti degli affreschi nel Seicento che esaltano la vita e le opere di Michelangelo (particolarmente suggestiva è la Galleria o lo studiolo di Michelangelo il Giovane), oppure sono presenti opere che documentano l’influenza dello stile di Michelangelo sugli artisti successivi. È esposto anche un modellino dell'imbracatura che servì per spostare il David da Piazza della Signoria al Museo dell'Accademia nel 1872.

Spiccano senz'altro le opere michelangiolesche, in particolare due opere giovanili interessanti per capire l'evoluzione stilistica del maestro: il raffinato bassorilievo della Madonna della Scala, prima opera documentata, del 1490-92, ispirata a Donatello, e soprattutto la Centauromachia o Battaglia dei centauri, scolpita a soli 16 anni.

L'ispirazione per questa opera è data dai bassorilievi dei sarcofagi romani, ma il fortissimo dinamismo è una novità tipica di Michelangelo. Già in questa opera precoce la conoscenza dell’anatomia è notevole e risalta la predilezione per le figure in movimento, che sprigionano una grande forza espressiva.

È esposto anche il torso di una divinità fluviale (fusione metallica) e un modello in legno del progetto di Michelangelo per la facciata della basilica di San Lorenzo, progetto mai realizzato.