La Cappella del Corporale, realizzata tra il 1350 e il 1356 per conservare la preziosa reliquia per cui il duomo di Orvieto intero era nato, il lino insanguinato o corporale utilizzato nella miracolosa Messa di Bolsena (1263) e macchiatosi di sangue sprizzante dall'Ostia al momento della celebrazione eucaristica da parte del prete boemo Pietro da Praga. Il corporale è conservato oggi entro un tabernacolo realizzato nel 1358-1363 da Nicola da Siena e, probabilmente, anche dall'Orcagna.

La cappella fu interamente affrescata negli anni 1357-1364 da Ugolino di Prete Ilario e altri collaboratori che comunque si pensa abbiano svolto un ruolo secondario visto che Ugolino è l'unico ad aver firmato il ciclo. Coerentemente alla destinazione della Cappella, il programma iconografico del ciclo ha ad oggetto non solo gli episodi della Messa di Bolsena, ma in generale il mistero della Transustanziazione. Infatti, oltre al miracolo di Bolsena, sono raffigurati diversi altri prodigi, per lo più si tratta di episodi tratti da exempla messi a punto con scopo didascalico, che dimostrerebbero la reale presenza del corpo di Cristo nella Particola consacrata. Completano la decorazione scene della Passione di Cristo e in particolare la raffigurazione dell'Ultima Cena, appunto l'istituzione dell'eucaristia.

Ma il vero gioiello della Cappella è il preziosissimo Reliquiario del Corporale, capolavoro di arte gotica italiana ed europea, realizzato tra il 1337 e il 1338 dall'orafo senese Ugolino di Vieri. Il reliquiario, realizzato prima della cappella e del tabernacolo che oggi raccoglie il corporale, era destinato a raccogliere anch'esso lo stesso Corporale. Qui infatti vi rimase dal 1338, anno del suo completamento, fino al 1363 circa, quando fu trasferito nel tabernacolo che lo raccoglie ancora oggi. Il reliquiario riproduce la sagoma tripartita della facciata del duomo con raffinate scene della Vita di Cristo e del miracolo di Bolsena realizzate in argento, oro e smalto traslucido.

Nella stessa Cappella del Corporale è ospitata anche la Madonna dei Raccomandati (o della Misericordia) realizzata dal senese Lippo Memmi intorno al 1320. Notevole è poi l'affresco raffigurante Due angeli reggenti lo stemma dell'Opera del Duomo e il Fonte Battesimale sormontato da una statua di San Giovanni Battista.