L'edificio è nato dalla sistemazione nel 1562, ad opera di Michelangelo Buonarroti, dell'aula centrale (frigidarium) delle Terme di Diocleziano, per disposizione di papa Pio IV su istanza del sacerdote siciliano Antonio del Duca, zio del fedele discepolo di Michelangelo, Jacopo del Duca.

Antonio Del Duca sollecitò a lungo la costruzione, a seguito di una visione avuta nell'estate del 1541, quando avrebbe visto una "luce più che neve bianca" che si ergeva dalle Terme di Diocleziano con al centro i sette martiri (Saturnino, Ciriaco, Largo, Smaragdo, Sisinnio, Trasone e Marcello papa); questo lo avrebbe convinto che doveva sorgere un tempio deditato ai sette Angeli, quindi segnò il nome dei sette angeli sulle colonne all'interno del frigidarium. Così cominciò ad ideare una possibile costruzione della chiesa dedicata ai sette angeli ed ai sette martiri, ma il pontefice Paolo III non sostenne l'idea.

Nel 1543 Antonio del Duca fece realizzare un quadro raffigurante la Madonna fra sette angeli, copia del mosaico della Basilica di San Marco. Il dipinto è attualmente posto al centro dell'abside della Basilica di Santa Maria degli Angeli e dei Martiri. Tuttavia per vedere, seppur brevemente, attuato il sogno della costruzione di quest'ultima basilica, Antonio dovette aspettare a lungo visto che con l'elezione di Giulio III i nipoti del papa realizzarono un recinto di caccia e maneggio per cavalli all'interno delle terme. Tuttavia col pontificato di Marcello II e di Paolo IV cominciarono a verificarsi le condizioni per la realizzazione della basilica.

Nel XVIII secolo si segnalano i lavori di Luigi Vanvitelli (1750), che decorò nello stile dell'epoca il sobrio interno voluto da Michelangelo, di cui non rimane alcuna documentazione. Il Vanvitelli intervenne anche per ricreare un'uniformità architettonica che si era persa con vari interventi successivi a Michelangelo.

Tramite le otto colonne in muratura si creò una composizione nel passaggio tra il vestibolo e la crociera e tra la crociera stessa e il presbiterio. Sulla piazza dell'esedra creò una facciata con portale a timpano, architettura tipica della struttura romana termale che Vanvitelli raccordò alla chiesa tramite lesene e fasce orizzontali. Inoltre, Vanvitelli sistemò tutti i quadri provenienti dalla Basilica Vaticana; Vanvitelli curò anche il trasporto a Santa Maria degli Angeli delle grandi pale d'altare della Basilica di San Pietro in Vaticano, sostituite da copie a mosaico per ragioni conservative (erano minacciate dall'umidità). Santa Maria degli Angeli risultò così una ricchissima pinacoteca con opere dal XVI al XVIII secolo, dal Martirio di San Sebastiano del Domenichino, alla Caduta di Simon Mago di Pompeo Batoni, al Battesimo di Gesù di Carlo Maratta, alla Messa di San Basilio di Pierre Subleyras. Nel transetto è anche collocata una pala di Giovanni Odazzi.

I restauri degli inizi del XX secolo eliminarono la facciata del Vanvitelli nel 1911, e la trasformarono in un nicchione ad esedra con due ingressi ad arco, con l'intento di riportare l'aspetto a quello originario. Il 28 febbraio 2006 le vecchie porte lignee furono sostituite con delle nuove realizzate dal polacco Igor Mitoraj.